Dans 80% des cas le mélanome survient de toute pièce, ce n’est pas un grain de beauté (naevus) qui se cancérise (20% seulement des mélanomes se forment sur un naevus pré-existant). 
Le risque de mélanome augmente surtout avec les antécédents de coup de soleil sévères, et pas ou peu avec l’exposition solaire chronique cumulée contrairement aux carcinomes. On les trouve ainsi préférentiellement sur le tronc chez l’homme et sur les cuisses-jambes chez la femme, mais en pratique un mélanome peut se situer sur n’importe quelle partie du corps. Les mélanomes du cuir chevelu et des extrémités restent toutefois rares.
La localisation sur le visage est possible, il s’agit alors le plus souvent d’un mélanome particulier, appelé mélanome de Dubreuilh, prenant l’aspect d’une tache brunâtre ressemblant à une “tache de vieillesse” qui s’étend et change lentement de couleur. Ce mélanome reste très longtemps superficiel sans risque de métastase, mais ses limites étant souvent très difficiles à définir, le risque d’exérèse incomplète et donc de récidive à distance est élevé. Ce mélanome est lié au cumul de soleil et non au coups de soleil, il survient donc plutôt chez le sujet plus âgé, surtout au delà de 70 ans.